DiabetAl

 

Κοινοί παθογενετικοί οδοί και μηχανισμοί ασθενείων συνδετικού ιστού Alzheimer και Διαβήτη που προκαλούν κυτταρική απόπτωση.

 

 
Συνύπαρξη της ασθένειας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔΤ2) και επιλοκών του (διαβητική νεφροπάθεια: ΔΝ) με νόσο Alzheimer (ΝΑ) έχουν αποδειχθεί σε επιδημιολογικές μελέτες (MajMetal, WorldJournalofDiabetes, 15: 49, 2011). Η συνύπαρξη πιθανόν οφείλεται σε κοινές δράσεις της ινσουλίνης και ινσουλινο-εξαρτώμενων οδών σηματοδότησης (Steenetal, JournalofAlzheimersDisease: 7, 63, 2005).

  Η πρόταση αφορά στην εξέταση λειτουργικών ιδιοτήτων ινσουλινο-εξαρτώμενων οδών σηματοδότησης στις οποίες συμμετέχουν πρωτεΐνες που διασυνδέονται με τη νεφρίνη, σε κυτταρικούς τύπους των οποίων η λειτουργία διαταράσσεται στις παραπάνω παθολογικές καταστάσεις. Τα κύτταρα που θα εξεταστούν είναι: α) νεφρικά σπειραματικά ποδοκύτταρα, β) ινσουλινοπαραγωγά παγκρεατικά β-κύτταρα, και γ) νευρικά κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ).

Οι πρώτοι δύο κυτταρικοί τύποι εμφανίζουν διαταραχές λειτουργίας σε ΣΔΤ2 και ΔΝ κατ’ αναλογία, ενώ τα νευρικά κύτταρα εμφανίζουν δυσλειτουργία στη ΝΑ.

   Το σύμπλεγμα των πρωτεϊνών που διασυνδέονται με τη νεφρίνη περιγράφηκε αρχικά στο σχισμοειδές διάφραγμα ποδοκυττάρων (AaltonenP. andHolthoferH. NephrolDialTransplant 22:3408, 2007). Η νεφρίνη, κεντρικό συστατικό του διαφράγματος, λειτουργεί ως επιφανειακός υποδοχέας και μεταβιβάζει σήματα προς το εσωτερικό των κυττάρων που απενεργοποιούν τον αποπτωτικό παράγοντα Bad διά μέσου φωσφορυλίωσης από την κινάση σερίνης-θρεονίνης Akt, προστατεύοντας έτσι τα ποδοκύτταρα από απόπτωση (Lahdenperä Jetal., KidneyInt 64:404, 2003). Κατά συνέπεια, η απρόσκοπτη ενεργοποίηση της κινάσης Akt είναι απαραίτητη για την επιβίωση των νεφρικών ποδοκυττάρων.

   Επίσης αναφέρθηκε η παρουσία νεφρίνης και πρωτεϊνών του συμπλέγματος της σε παγκρεατικά β-κύτταρα (Rinta-ValkamaJ. etal., Mol. Cell. Biochem. 294:117, 2007). Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι σε β-κύτταρα, η νεφρίνη ρυθμίζει την έκκριση ινσουλίνης, διά μέσου αλληλεπίδρασης με ακτίνη που μετατοπίζει τα κυστίδια ινσουλίνης προς την κυτταρική επιφάνεια. Επιπροσθέτως, η έκφραση νεφρίνης παρατηρήθηκε μειωμένη σε νησίδια ασθενών με ΣΔΤ2. Άρα η νεφρίνη είναι σημαντική για τη φυσιολογική λειτουργία των παγκρεατικών β-κυττάρων. ΄Εχουμε δημοσιεύσει ότι αυξημένες συγκεντρώσεις γλυκόζης διαταράσουν την οδό σηματοδότησης διά μέσου ΡΙ3Κ-Akt και οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση παγκρεατικών β-κυττάρων ποντικού (VenieratosP. etal., Cell. Signal. 22:791, 2010). 

   Η νεφρίνη έχει επίσης παρατηρηθεί σε νευρικά κύτταρα, κοντά σε συναπτικά κυστίδια και συναπτικές πρωτεΐνες, και κοντά σε μεταφορείς γλουταμικού, μάλιστα συν-κατακρημνίζεται με αυτούς τους μεταφορείς και με την κινάση Fyn (LiMetal, JPathol, 225: 118, 2011). Συμμετέχει σε σηματοδότηση που επηρεάζει τη νευρωνική διεγερσιμότητα, τη συναπτική πλαστικότητα και ρυθμίζει την έκκριση νευροδιαβιβαστών, ενώ ποντικοί που στερούνται μεταφορέων εμφανσίζουν όπως μειωμένη νεφρίνη και απαλοιφή ποδοειδών προεκβολών ποδοκυττάρων καθώς και αλβουμινουρία (PulitiAetal, Am. JPathol. 178: 1257, 2011). Αυτές οι παρατηρήσεις προϋποθέτουν κοινές νεφρινο-εξαρτώμενες οδούς, σημαντικές για τη φυσιολογική λειτουργία και την επιβίωση ποδοκυττάρων και νευρικών κυττάρων, με μεσολάβηση ινσουλινο-εξαρτώμενης σηματοδότησης (RastaldiMPetal, AmJPathol163: 889, 2003; KobayashiNetal, AnatomicalScienceInternational(2004) 79: 1, 2004). 

   Ο ΣΔΤ2 έχει αναγνωριστεί ως παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη ΝΑ. Οι δύο ασθένειες χαρακτηρίζονται από κοινού από από-ευαισθητοποίηση των υποδοχέων ινσουλίνης στον εγκέφαλο. Η σηματοδότηση ινσουλίνης παρατηρήθηκε μειωμένη σε ΝΑ, συμμετέχοντας στην εκφύλιση νευρώνων της νόσου. Άρα διαταραχές της ινσουλινο-εξαρτώμενης σηματοδότησης συνδέουν τις δύο παθολογικές καταστάσεις. Η ινσουλίνη και άλλοι αυξητικοί παράγοντες έχουν νευροπροστατευτικές ιδιότητες όπως έδειξαν προκλινικές και κλινικές μελέτες (BakAMetal, ExpertOpinTherTargets.Jul 12 [Epubaheadofprint], 2011).

   Συνοπτικά το μονοπάτι επιβίωσης της ινσουλίνης ενεργοποιείται από τη νεφρίνη σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, όπως οι νευρώνες του ΚΝΣ, τα νεφρικά ποδοκύτταρα και τα παγκρεατικά β-κύτταρα (HolscherSandLiL, NeurobiologyofAging 31: 149, 2010). Η πρόταση θα εστιαστείστη λεπτομερή μελέτη ινσουλινο-εξαρτώμενων οδών σηματοδότησης που ενεργοποιούν τις κινάσες επιβίωσηςPI3K-Akt διά μέσου του σύμπλοκου νεφρίνης και θα μελετηθπούν επίσης συνοδές πρωτεϊνες (όπως οι: CD2AP, podocin, synaptopodin).

   Στόχος είναι η δημιουργία νέων θεραπευτικών για την παρεμπόδιση της κυτταρικής απόπτωσης που παρατηρείται σε ΣΔΤ2 και ΝΑ, νοσήματα που εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στο γενικό πληθυσμό, μειώνουν το προσδόκιμο επιβίωσης, επιβαρύνουν τη ζωή των ασθενών σε χρόνια βάση και το κόστος αντιμετώπισης τους είναι εξαιρετικά υψηλό.Είναι προφανές ότι νέα αντι-αποπτωτικά θεραπευτικά σχήματα θα έχουν εξαιρετικά ευεργετικά αποτελέσματα τόσο για την ανάπτυξη και την εξέλιξη αυτών των κοινά απαντώμενων παθήσεων.